【药品名称】

通用名称: 恩替卡韦分散片

商品名称: 和恩

【成分】

本品主要成份为：恩替卡韦

【性状】

本品为白色或类白色片。

【适应症】

本品适用于病毒复制活跃，血清转氨酶 ALT 持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成 人乙型肝炎的治疗。

【规格】

0.5 毫克

【用法用量】

患者应在有经验的医生指导下服用本品。

推荐剂量： 成人和 16 岁及以上的青少年口服本品，每天一次，每次 0.5 mg（一片）。拉米夫定治疗时发生 病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次 1 mg（两片）。 本品应空腹服用（餐前或餐后至少 2 小时）。

肾功能不全 
在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表观口服清除率随肌酐清除率的降低而降低（参见药代动 力学，特殊人群）。肌酐清除率<50 mL/分钟的患者（包括接受血液透析或 CAPD 治疗的患者）应调 整用药剂量。见表 1。

3 表 1： 肾功能不全患者恩替卡韦推荐用药间隔调整 

*接受血液透析的患者，请在血液透析后用药。 肝功能不全 肝功能不全患者无需调整用药剂量。

治疗期 关于本品的佳治疗时间，以及与长期的治疗结果的关系，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。

【不良反应】

对不良反应的评价基于 4 项全球的临床试验：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027 以及 3 项在中国进行的临床试验（AI463012，AI463023，AI463056）。在这 7 项研究中，共有 2596 位慢 性乙肝患者入选。在与拉米夫定对照的研究中，恩替卡韦与拉米夫定的不良事件和实验室检查异常情况相似。

在国外进行的研究中，本品常见的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕、恶心。拉米夫定治疗的 患者普遍出现的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕。

在这 4 项研究中，分别有 1% 的恩替卡韦治疗的患 者和 4% 拉米夫定治疗的患者由于不良事件和实验室检测指标异常而退出研究。

国外临床不良事情 
表 2 比较了在 4 项临床研究中恩替卡韦和拉米夫定的不同。其中选择了中到重度不良事件和治疗过程中发生的至少有可能与治疗相关的临床不良事件作为比较的指标。

详见药品说明书

国外实验室检测指标异常

表 3 列出四项临床试验中使用恩替卡韦和拉米夫定治疗后，实验室检查异常的发生频率。

详见药品说明书

在这些研究中，使用恩替卡韦的患者在治疗过程中发生 ALT 增高至 10 倍的正常值上限和基线值的 2 倍时，通常继续用药一段时间，ALT 可恢复正常；在此之前或同时伴随着病毒载量 2 个对数值的下降。故在用药期间，需定期检测肝功能。

停止治疗后的肝炎加剧（见【警告】）

肝炎急性加剧或 ALT 复燃的定义为:ALT 大于 10 倍的正常值上限和大于 2 倍患者的参考水平(基线值或停药时最后一次检测值间的最小值)。所有停止治疗(无论何种原因)的患者中,出现了 ALT 复燃的患者例数均记录在表 4 中。这些研究中,如果在第 52 周或之后达到方案所规定的治疗应答后,可允许一亚组患者停药。如果未达到治疗应答而停用恩替卡韦,则停药后发生 ALT 复燃的概率可能更高。

AI463038 双盲研究中观察到,HBV 合并感染 H 的患者接受恩替卡韦 1 mg(N = 51)或安慰剂(N = 17)治疗 24 周,两组的安全性相似,并且与未合并感染 HIV 患者中观察到的安全性相似(见【警告】3:合并感染 HIV)

在中国进行的临床试验中,最常见的不良事件有:AL 升高、疲劳、眩量、恶心、腹痛、腹部不适、上腹痛、肝区不适、肌痛、失眠和风疹。这些不良事件多为轻到中度。在与拉米夫定对照的试验中,本品不良事件的发生率与拉米夫定相当。

【禁忌】

对恩替卡韦或制剂中任何成份过敏者禁用。

【注意事项】

肾功能不全的患者 肌酐清除率<50 ml/min，包括血透析或 CAPD 的患者，建议调整恩替卡韦的给药剂量（见【用法 用量】）。

肝移植受体患者

恩替卡韦治疗肝移植受体的安全性和有效性尚不清楚。如果认为肝移植受体需要接受恩替卡韦 治疗，其曾经或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制，如：环孢菌素或他克莫司的治疗，应在恩替 卡韦给药前及给药过程中严密监测肾功能。（见【药代动力学】）

患者须知

患者应在医生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任何新出现的症状及合并用药情况。应告知 患者如果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改变治疗方法。 患者在开始恩替卡韦治疗前，需要进行 HIV 抗体的检测。应告知患者如果感染了 HIV 而未接 受有效的 HIV 药物治疗，恩替卡韦可能会增加对 HIV 药物治疗耐药的机会（见【警告】3.合并感染 HIV）。

使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染血源传播 HBV 的危险性。因此，需要采取适当 的防护措施。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后， 方可使用本品。 目前尚无资料提示本品能影响 HBV 的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感 染 HBV。

恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用本品的母亲哺乳。

【儿童用药】

16 岁以下儿童患者使用本品的安全性和有效性数据尚未建立。

【老年用药】

由于没有足够的 65 岁及以上的老年患者参加本品的临床研究，尚不清楚老年患者与年轻患者对 本品的反应有何不同。其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同。恩替卡韦主 要由肾脏排泄，在肾功能损伤的患者中，可能发生毒性反应的危险性更高。因为老年患者多数肾功 能有所下降，因此应注意药物剂量的选择，并且监测肾功能。

【药物相互作用】

体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素 P450（CYP450）酶系统 的底物、抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约 10000 倍时，恩替卡韦不抑制任何主要的人 CYP450 酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6 和 2E1。在浓度达到人体内浓度约 340 倍时，恩替 卡韦不诱导人 CYP450 酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5 和 2B6。同时服用通过抑制或诱导 CYP450 系统而代谢的药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。而且，同时服用恩替卡韦对已知的 CYP 底物 的药代动力学也没有影响。

研究恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦和替诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用 药物的稳态药代动力学均没有改变。

由于恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时， 服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、替诺福 韦不会引起明显的药物相互作用。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物 的相互作用尚未研究。患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。

【药物过量】

目前尚无使用本品过量的相关报道。在健康人群中单次给药达 40 毫克或连续 14 天多次给药 20 mg/天后，未观察到不良事件发生的增多。如果发生药物过量，须监测患者的毒性指标，必要时进 行标准支持疗法。

单次给药 1 mg 恩替卡韦后，4 个小时的血液透析可清除约 13% 的恩替卡韦。

【药理毒理】

遗传毒性

• 在人类淋巴细胞培养的实验中，发现恩替卡韦是染色体断裂的诱导剂。在 Ames 实验（使用伤 寒杆菌、大肠杆菌、使用或不用代谢激活剂）、基因突变实验和叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验中， 发现恩替卡韦不是突变诱导剂。在大鼠的经口给药微核实验和 DNA 修复实验中，恩替卡韦也呈阴性。 
  

生殖毒性

• 在生殖毒性研究中，连续 4 周给予恩替卡韦，剂量高达 30 mg/kg，在给药剂量超过人体高 推荐剂量 1.0 mg/天的 90 倍时，没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响。在恩替卡韦的毒理学研 究中，当剂量至人体剂量的 35 倍或以上时，发现啮齿类动物与狗出现了输精管的退行性变。在猴子 实验中，未发现睾丸的改变。

• 在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的剂量达 200 和 16 mg/kg/天，即相当于人体高剂 量 1.0 mg/天的 28 倍（对于大鼠）和 212 倍（对于家兔）时，没有发现胚胎和母体毒性。在大鼠实验 中，当母鼠的用药量相当于人体剂量 3100 倍时，观察到恩替卡韦对胚胎—胎鼠的毒性作用（重吸收）、体重降低、尾巴和脊椎形态异常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并观察到额外的腰椎和肋骨。

• 在家兔实验中，对雌兔的用药量为人体的 1.0 mg/日剂量的 883 倍时，观察到对胚胎—胎兔的毒 性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第 13 根肋骨的发生率增加。 在对出生前和出生后 大鼠口服恩替卡韦的研究中发现用药量大于人的 1.0 mg/日剂量的 94 倍未对后代产生影响。

恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。

致癌性

• 在小鼠和大鼠口服恩替卡韦的长期致癌性研究中，药物暴露量大约分别是人类高推荐剂量 （1.0 mg/每天）的 42 倍（大鼠）和 35 倍（小鼠）。在上述研究中，恩替卡韦致癌性出现阳性结果。 在小鼠试验中，当剂量至人体剂量的 3 至 40 倍时，雄性或雌性小鼠的肺部腺瘤的发生率增加。 当剂量至人体剂量的 40 倍时，雄性或雌性小鼠的肺部肿瘤的发生率增加。

• 当剂量至人体剂量的 3 倍 时，雄性小鼠肺部腺瘤和肿瘤发生率增加；当剂量至人体剂量的 40 倍时，雄性小鼠的肺部腺瘤和肿瘤发生率增加。小鼠先出现肺细胞增生，继而出现肺部肿瘤，但给予本品的大鼠、狗和猴中并未发现肺细胞增生，这提示在小鼠体内发生的肺部肿瘤可能具有种属特异性。

• 当剂量至人体剂量的 42 倍 时，雄性小鼠的肝细胞肿瘤与混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率增加。当剂量至人体剂量的 40 倍时，雌性小鼠的血管性肿瘤（包括卵巢，子宫的血管瘤和脾脏的血管肉瘤）发生率增加。

• 在大鼠的试验中，当剂量至人体剂量的 24 倍时，雌性大鼠的肝细胞腺瘤的发生率增加，混合瘤（肿瘤和腺瘤）的 发生率也增加。当剂量至人体剂量的 35 倍和 24 倍时，分别在雄性大鼠和雌性大鼠身上发现有脑胶 质瘤。当剂量至人体剂量的 4 倍时，在雌性大鼠身上发现有皮肤纤维瘤。

• 目前尚不清楚本品啮齿类动物致癌性试验的结果能否预测本品对人体的致癌作用。

【药代动力学】

吸收

• 健康受试者口服用药后，本品被迅速吸收，0.5 到 1.5 小时达到峰浓度（Cmax）。每天给药一次， 6－10 天后可达稳态，累积量约为两倍。 
  

食物对口服吸收的影响

• 进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服 0.5 mg 本品会导致药物吸收的轻微延迟（从原来的 0.75 小 时变为 1.0－1.5 小时），Cmax 降低 44－46%，药时曲线下面积（AUC）降低 18～20%。因此，本 品应空腹服用（餐前或餐后至少 2 小时）。 
  

分布

• 药代动力学资料表明，其表观分布容积超过全身液体量，这说明本品广泛分布于各组织。 体外实验表明本品与人血浆蛋白结合率为 13%。 
  

代谢和清除

• 在给人和大鼠服用 14C 标记的恩替卡韦后，未观察到本品的氧化或乙酰化代谢物，但观察到少 量 II 期代谢产物葡萄糖醛酸甙结合物和硫酸结合物。恩替卡韦不是细胞色素 P450（CYP450）酶系 统的底物、抑制剂或诱导剂。 在达到血浆峰浓度后，血药浓度以双指数方式下降，达到终末清除半衰期约需 128－149 小时。 药物累积指数约为每天一次给药剂量的 2 倍，这表明其有效累积半衰期约为 24 小时。

• 本品主要以原形通过肾脏清除，清除率为给药量的 62－73%。肾清除率为 360－471 mL/min，且 不依赖于给药剂量，这表明恩替卡韦同时通过肾小球滤过和网状小管分泌。

特殊人群

• 性别：本品的药代动力学不因性别的不同而改变。 
  

• 种族：本品的药代动力学不因种族的不同而改变。 
  

• 老年人： 一项评价年龄与本品药代动力学关系的研究（口服本品 1 mg）显示老年人的 AUC 较

• 健康年 轻人升高 29.3%，这很可能是由于个体肾功能的差异所造成的。老年人的用药剂量参看

• 肾功能不全 者的剂量调节。 
  

肾功能不全

• 在不同程度肾功能不全患者（无慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持续性便携式腹膜透析（CAPD）治疗的患者中，单次给药 1 mg 本品后的药代动力学结果显示清除率随肌酐清除率 的降低而下降。血液透析前 2 小时单次给药 1 mg 本品，血液透析 4 小时能清除约给药剂量的 13%， CAPD 治疗 7 天仅能清除约给药剂量的 0.3%。恩替卡韦应在血液透析后给药。 
  

肝功能不全

• 在中度和重度肝功能不全（Child—Pugh 分级 B 或 C）的患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者） 中，研究了单次给药 1 mg 后恩替卡韦的药代动力学情况，肝功能不全的患者与健康对照患者的恩替 卡韦的药代动力学情况相似。因此，无需在肝功能不全患者中调节恩替卡韦的给药剂量。 
  

肝移植后：

• 目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。一个小型的研究中，在使用稳定剂量的 环孢酶素 A（n = 5）或他克莫司（n = 4）治疗 HBV 感染肝移植患者中，由于肾功能的改变，本品在 体内的总量约为肾功能正常的健康人的两倍。肾功能的改变是导致本品在这些患者中浓度增加的原 因。本品与环孢酶素 A 或他克莫司之间的药物动力学的相互作用尚未被正式评价。对于曾经或正在 接受可能影响肾功能的免疫抑制剂，如：环孢酶素 A 或他克莫司治疗的肝移植受体患者，接受恩替 卡韦治疗前和治疗中，应该严密监测肾功能（见【用法用量】项下肾功能不全患者的剂量调整）。 
  

儿童用药：

• 尚无儿童使用该药的药代动力学数据。

【贮藏】 密封，在 25 ℃ 以下干燥处保存。

【包装】

铝箔包装。 
（1）7 片/板，每盒 1 板； 
（2）7 片/板，每盒 2 板； 
（3）10 片/板，每盒 1 板； 
（4）10 片/板，每盒 2 板。 
（5）10 片/板，每盒 3 板。

【有效期】 36个月

【执行标准】 YBH02072010

【批准文号】 国药准字H20100064

【生产企业】 海南中和药业股份有限公司